Collins là con út trong gia đình có bốn người con của Fletcher Collins và Margaret James Collins. Lớn lên trong một nông trại nhỏ ở Shenandoah Valley thuộc tiểu bang Virginia, Collins được giáo dục tại gia cho đến khi vào lớp sáu,[1] cậu vào học tại Trường Trung học Robert E. Lee. Trong những năm trung học rồi đại học, Collins thích môn hóa nhưng lại ít quan tâm đến lĩnh vực sinh học mà cậu xem là một môn học "lộn xộn". Năm 1970, Collins nhận văn bằng cử nhân hóa học tại Đại học Virginia, rồi đến Đại học Yale theo học môn hóa lý và nhận học vị Tiến sĩ (Ph.D.) trong năm 1974. Tại Yale, trong khi tham gia một khóa hóa sinh, Collins bắt đầu quan tâm đến chuyên ngành nầy. Sau khi tham khảo ý kiến của Carl Trindle, người bảo trợ của Collins ở Đại học Virginia, ông quyết định thay đổi chuyên ngành và ghi danh vào trường y thuộc Đại học North Carolina tại Chapel Hill, đến năm 1977 ông đậu bằng Tiến sĩ Y khoa (M. D.).

Từ năm 1978 đến 1981, Collins làm việc nội trú tại Bệnh viện Memorial North Carolina ở Chapel Hill, sau đó ông trở lại Yale để giảng dạy môn Di truyền học con người tại trường y từ năm 1981 đến 1984.